Суглат таблетки покрытые пленочной оболочкой 50мг №30
Состав
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Действующее вещество: ипраглифлозин L-пролина - 64,3 мг (в пересчете на ипраглифлозин - 50 мг). Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), гипролоза, магния стеарат. Оболочка таблетки: Опадрай 03F40025 (гипромеллоза, макрогол 6000, титана диоксид, тальк, краситель железа оксид красный и краситель железа оксид черный).Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкойОписание
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-фиолетового цвета.Фармакодинамика
Ипраглифлозин - селективный ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2) для приема внутрь. SGLT2 - основной транспортный белок, участвующий в обратном захвате глюкозы в проксимальных почечных канальцах и ее активном переносе из просвета канальца в кровь против градиента концентрации. Ипраглифлозин обладает в 254 раза большей избирательной ингибирующей активностью в отношении SGLT2 в сравнении с SGLT1 (концентрация полумаксимального ингибирования (ИК50) ипраглифлозина в отношении SGLT2 и SGLT1 составляет 7,38 и 1880 нмоль/л, соответственно). Путем выраженного ингибирования SGLT2, экспрессируемого в проксимальном канальце нефрона почки, ипраглифлозин снижает реабсорбцию глюкозы в почечных канальцах и уменьшает почечный порог глюкозы (ППГ), что приводит к повышению экскреции глюкозы с мочой (ЭГМ) и инсулиннезависимому снижению повышенной концентрации глюкозы в плазме крови. Количество выделяемой почками глюкозы зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Повышение ЭМГ при ингибировании SGLT2 также приводит к умеренному осмодиурезу и диуретическому эффекту, что способствует снижению систолического и диастолического артериального давления. В исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2 типа было показано, что повышение ЭМГ приводит к потере калорий и, как следствие, снижению массы тела. Фармакодинамика При определении ЭГМ в исследованиях фазы I было показано, что при приеме клинически значимых доз ипраглифлозина у здоровых добровольцев среднее увеличение ЭГМ в течение 24 ч было сходным и составило приблизительно 39 г и 49 г для дозы 50 мг и от 39 г до 56 г и от 35 г до 48 г для дозы 100 мг при однократном и многократном приеме соответственно. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа влияние ипраглифлозина на суточную ЭГМ было более выраженным. Через 14 дней приема в группе ипраглифлозина отмечалось заметное увеличение средней суточной ЭГМ относительно исходного уровня (на 81 г для дозы 50 мг и на 90 г для дозы 100 мг) в сравнении с группой плацебо (5 г). Повышение ЭГМ приводило к снижению концентрации глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) и после приема пищи, а также концентрации инсулина в сыворотке крови натощак. Клиническая эффективность В клинических исследованиях было показано статистически значимое снижение уровня гликированного гемоглобина (НbА1с), ГПН и массы тела при применении ипраглифлозина в монотерапии, а также в комбинации с метформином, пиоглитазоном, производными сульфонилмочевины (СМ), ингибитором дипептидиллпептидазы-4 (ДПП-4), инсулином (± ингибитор ДПП-4), метформином с ситаглиптином, ингибитором ?-глюкозидаз (?-ГИ), натеглинидом, аналогом глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) (± СМ). У пациентов, не достигших целей лечения при использовании ипраглифлозина в дозе 50 мг, при увеличении дозы до 100 мг отмечалось дальнейшее снижение уровня HbAlc, ГПН и массы тела.Фармакокинетика
Всасывание После приема внутрь ипраглифлозин быстро всасывается. Как у здоровых людей, так и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа концентрация ипраглифлозина в плазме после однократного и многократного приема увеличивается дозозависимым образом. После приема ипраглифлозина натощак максимальная концентрация (Сmах) препарата в плазме крови достигается в течение 1,1-2,3 ч. Абсолютная биодоступность при однократном приеме дозы 100 мг составляет 90,2%. При приеме препарата в дозе 50 мг перед приемом богатой жирами пищи отмечалось увеличение Сmах ипраглифлозина в 1,23 раза и сокращение времени ее достижения (Тmах) на 0,6 ч; значение AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) не изменялось. При применении препарата после приема пищи с высоким содержанием жиров Сmах ипраглифлозина снижалась в 0,82 раза, а Тmах увеличивалось на 0,9 ч; значение AUC не изменялось. При многократном применении ипраглифлозина прием пищи не оказывал клинически значимого влияния на его эффективность или безопасность. Поэтому ипраглифлозин можно принимать не зависимо от приема пищи. Распределение В равновесном состоянии средний объем распределения после внутривенного введения в дозе 25 мг составляет 127 л, что свидетельствует об обширном распределении ипраглифлозина в тканях. Ипраглифлозин на 94,6-96,5% связывается с белками плазмы крови (преимущественно с альбуминами). Связывание ипраглифлозина с белками плазмы крови сопоставимо у здоровых людей и лиц с сахарным диабетом 2 типа. Нарушение функции почек и печени значимо не влияет на степень связывания ипраглифлозина с белками. In vivo доля препарата, связанного с белками плазмы крови, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек (с нормальной функцией почек или с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени) составила от 96,2% до 97,2% в сравнении с 96,7% - 97,0% у здоровых добровольцев. Отношение концентрации препарата в крови/плазме, равное 0,625, для площади под кривой (AUCinf) указывало на низкий уровень распределения радиоактивности в эритроцитах. Метаболизм Ипраглифлозин подвергается значительному метаболизму в организме человека, преимущественно в печени. В плазме крови, моче и фекалиях идентифицировано 7 метаболитов: 5 глюкуронидов, S-оксид и сульфат ипраглифлозина. Основным путем метаболизма ипраглифлозина является глюкуронирование при участии УДФ-глюкуронилтрансфераз (главным образом UGT2B7, в меньшей степени UGT2B4, UGT1A8 и UGT1А9) с образованием, главным образом, основного метаболита 2,-0-?-глюкуронида ипраглифлозина. В исследованиях in vitro значимого ингибирования ипраглифлозином изоферментов цитохрома (СУР) и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT), а также существенной индукции CYP1A2 и CYP3A4 не наблюдалось. Выведение Ипраглифлозин и его метаболиты выводятся почками и через кишечник. После однократного или многократного приема ипраглифлозина внутрь в дозах 50 и 100 мг средний терминальный период полувыведения (tl/2) варьирует от 11,7 до 19,9 ч. Общий клиренс составляет 10,9 л/ч, при этом почечный клиренс составляет около 0,1 л/ч. После внутривенного введения ипраглифлозина только 1,32% введенной дозы выводится почками в неизмененном виде. Во всех исследованиях доля выведения неизмененного ипраглифлозина почками была низкой (<2% от принятой дозы). При исследовании массового баланса после приема внутрь 100 мг 14С-ипраглифлозина большая часть радиоактивности (84,4%) выводилась почками и через кишечник через 48 ч; через 144 ч соотношение выведенной радиоактивности составляло 67,9% почками и 32,7% - через кишечник. Линейность/нелинейность В диапазоне доз от 1 до 600 мг AUC увеличивается пропорционально дозе, в то время как Сmах возрастает в меньшей степени относительно увеличения дозы, однако этот эффект минимальный и не имеет клинического значения. При повторном применении ипраглифлозина признаков аутоиндукции или аутоингибирования не наблюдалось. Фармакокинетика в особых клинических ситуациях Применение у пациентов с нарушением функции почек После однократного приема ипраглифлозина в дозах в 50 мг и 100 мг пациентами с сахарным диабетом 2 типа значение AUC постепенно увеличивалось по мере снижения функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени (рСКФ от 60 до <90 мл/мин/1,73 м2) значение AUC не увеличивалось или увеличилась незначительно (в 1,25 раза). У пациентов с умеренным (рСКФ от 30 до <60 мл/мин/1,73 м2) и тяжелым (рСКФ от 15 до <30 мл/мин/1,73 м2) нарушением функции почек значение AUC увеличилось в 1,21-1,40 раза и в 1,46 раза соответственно. Значимого изменения Сmах не наблюдалось. Влияние диализа на фармакокинетику ипраглифлозина не исследовалось. Применение у пациентов с нарушением функции печени После однократного приема внутрь натощак ипраглифлозина в дозе 100 мг пациентами с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью, 7-9 баллов) значения Сmах и AUC увеличились соответственно в 1,27 и 1,25 раза в сравнении со здоровыми добровольцами. Фармакокинетика у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не изучалась. Для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени коррекции дозы не требуется. Пожилые пациенты (возраст ? 65 лет) Клинически значимого увеличения экспозиции ипраглифлозина у пожилых пациентов не отмечалось. Применение у детей Фармакокинетика у детей младше 18 лет не изучалась. Пол Несмотря на то, что Сmах ипраглифлозина у женщин выше, чем у мужчин, данное различие незначительное, в связи с этим пол не рассматривается как фактор, оказывающий клинически значимое влияние на фармакокинетику ипраглифлозина. Расовая и этническая принадлежность Клинически значимых различий системной экспозиции у представителей европеоидной расы и японцев не выявлено.Показания к применению
Сахарный диабет 2 типа для улучшения гликемического контроля в качестве: - монотерапии в случае неэффективности диетотерапии и физической нагрузки; - в комбинации с другими гипогликемическими препаратами, включая метформин, пиоглитазон, производные сульфонилмочевины, ингибиторы ДПП-4, инсулин (± ингибитор ДПП-4), метформин с ситаглиптином, ингибиторы ?-глюкозидазы (?-ГИ), натеглинид, аналоги ГПП-1 (в т.ч. в комбинации с производными СМ), при отсутствии адекватного гликемического контроля.Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному компоненту препарата; - тяжелый кетоацидоз, диабетическая кома или прекома; - тяжелые инфекционные заболевания, периоперативный период, серьезные операции и травмы; - тяжелое нарушение функции почек (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2), терминальная стадия почечной недостаточности или пациенты, находящиеся на диализе, вследствие возможного снижения сахароснижающего эффекта; - тяжелая печеночная недостаточность; - дети в возрасте до 18 лет; так как эффективность и безопасность применения у них не установлена; - беременность и период грудного вскармливания.Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность Данные о применении ипраглифлозина у беременных женщин отсутствуют. Данные доклинических исследований у крыс свидетельствуют о проникновении препарата в организм плода. Применение ипраглифлозина во время беременности противопоказано. При обнаружении беременности лечение ипраглифлозином следует прекратить. Фертильность Влияние ипраглифлозина на фертильность у людей не изучалось. Эффектов ипраглифлозина в отношении фертильности у самцов и самок крыс не выявлено. Период грудного вскармливания Данные доклинических исследований у крыс показали, что ипраглифлозин проникает в грудное молоко и тормозит рост потомства. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Применение ипраглифлозина в период грудного вскармливания противопоказано.Побочные действия
Краткий обзор профиля безопасности
Оценка безопасности ипраглифлозина проведена на основании 18 исследованийIIb, III и IV фазы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, из них 12 плацебо-контролируемых исследований. В пяти исследованиях ипраглифлозин применялся в качестве монотерапии, в двенадцати - в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими препаратами (метформином, пиоглитазоном, препаратами сульфонилмочевины, ингибиторами ДПП-4, натеглинидом, аналогами ГПП-1, инсулином, ?-ГИ). Также было проведено одно исследование у пациентов с нарушением функции почек.
Наиболее часто сообщалось о таких нежелательных реакциях, как гипогликемия, поллакиурия (или полиурия), инфекции половых органов, инфекции мочевыводящих путей, головокружение, боль в спине, экзема, сыпь, запор и жажда.
Профиль безопасности у пациентов, принимавших ипраглифлозин в дозе 100 мг, был такой же, как и при приеме ипаглифлозина в дозе 50 мг.
Нежелательные реакции представлены в виде таблицы на основании объединенного анализа 12 плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 12, 16 или 24 недели, где 1209 пациентов получали ипраглифлозин в дозе 50 мг, а 796 пациентов - плацебо, и классифицированы в соответствии с системно-органными классами (СОК) и частотой. Определение частоты основано на случаях нежелательных реакций у пациентов, получавших ипраглифлозин, возникших во время лечения.
Частота нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень частые (?1/10); частые (?1/100, <1/10); нечастые (?1/1000, <1/100); редкие (?1/10000, <1/1000); очень редкие (<1/10000) и частота неизвестна (не может быть оценено на основе имеющихся данных).
Системно-органный класс | частые | нечастые | частота неизвестна (#) |
Нарушения со стороны иммунной системы | | | ангионевротический отека |
Инфекции и паразитарные инвазии | инфекция половых органов (вульвовагинальный кандидоз, генитальный зуд и другие инфекции половых органов) | | |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | гипогликемияb, жажда | чувство голода | кетоацидозc |
Нарушения со стороны нервной системы | головокружениеd | | |
Нарушения со стороны органа зрения | | диабетическая ретинопатия | |
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта | запор | тошнота, рвота | |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | экзема, сыпь | зуд,крапивница | |
Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани | боль в спине | миалгия | |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | поллакиурия(или полиурия), инфекция мочевыводящих путейе | | |
Общие расстройства и нарушения в месте введения | | астения | |
Лабораторные и инструментальные данные | уменьшение массы тела | | |
#: случаи в клинических исследованиях не наблюдались. Только пострегистрационное наблюдение.
а: включает отек век, отек губ и лица (отмечались только в период пострегистрационного наблюдения).
b: особенно при использовании в сочетании с инсулином.
с: наличие кетоновых тел в моче (кетоацидоз и кетоновые тела в моче наблюдались только в период пострегистрационного наблюдения).
d: включает головокружение и постуральное головокружение.
е: включает пиелонефрит.
Описание отдельных нежелательных реакций
Гипогликемия
Частота гипогликемии зависела от типа гипогликемической терапии. При применении ипраглифлозина в виде монотерапии или в комбинации с другими гипогликемическими препаратами (за исключением инсулина) частота гипогликемии была сходной с плацебо (2,3% и 1,7% соответственно). Большинство случаев гипогликемии зарегистрировано в исследованиях комбинации ипраглифлозина с инсулином или препаратами, стимулирующими его секрецию (такими как СМ). Однако, большинство случаев гипогликемии были легкими, редко - средней тяжести. О случаях тяжелой гипогликемии при приеме ипраглифлозина не сообщалось.
Увеличение дозы ипраглифлозина и продолжительности лечения не влияло на частоту гипогликемии.
Поллакиурия или полиурия
Частота учащенного мочеиспускания (поллакиурии или полиурии) на ипраглифлозине была больше (6,0%), чем на плацебо (2,0%). Большинство случаев были легкими, редко - умеренной интенсивности. О тяжелых случаях не сообщалось. Увеличение дозы и продолжительности лечения не влияло на частоту поллакиурии или полиурии.
Нежелательные реакции, связанные с уменьшением объема циркулирующей крови (ОЦК)
Частота развития нежелательных реакций, связанных с уменьшением ОЦК (в большинстве случаев в виде жажды и головокружения) при применении ипраглифлозина была несколько выше (4,9%), чем на плацебо (1,8%). Большинство случаев были легкими, реже - средней тяжести; о тяжелых случаях не сообщалось. Увеличение дозы и продолжительности лечения не влияло на частоту нежелательных реакций, связанных с уменьшением ОЦК.
Инфекция мочевыводящих путей (ИМП)
Частота ИМП при приеме ипраглифлозина такая же, как на плацебо. Наиболее часто сообщалось о случаях инфекции мочевыводящих путей и цистита. Большинство ИМП были легкими, реже - средней тяжести. О тяжелых ИМП не сообщалось. Увеличение дозы и продолжительности лечения не влияло на частоту ИМП.
Инфекция половых органов
Частота инфекций половых органов при приеме ипраглифлозина была выше (2,4%), чем на плацебо (0,6%). Наиболее часто сообщалось о случаях вульвовагинального кандидоза и генитального зуда. Большинство инфекций были слабо выраженными; в редких случаях - средней степени тяжести; о тяжелых случаях не сообщалось. Увеличение дозы и продолжительности лечения не влияло на частоту грибковых инфекцией половых органов.
Запор
Случаи запора при приеме ипраглифлозина отмечались у 3,1% пациентов в сравнении с 1,5% в группе плацебо. Все случаи были легкими. Увеличение дозы и продолжительности лечения не влияло на частоту запора.